La búsqueda de Modificadores Genéticos

La búsqueda de modificadores genéticos es una importante parte de los esfuerzos para encontrar tratamientos.

La edad del comienzo de la enfermedad varía enormemente en la EH, desde la infancia hasta la vejez. Los análisis estadísticos a partir de grandes muestreos de pacientes demuestran que el factor más importante que influye en la determinación del comienzo de la enfermedad es el número de repeticiones de CAG, el cual explica dos tercios de la variación. A mayor número de repeticiones, menor la edad del comienzo de los síntomas. Aunque esta relación es muy clara al nivel de los agregados, existen variaciones significativas entre los individuos y resulta posible que dos personas con el mismo número de repeticiones tengan un comienzo que difiera en más de una década.     

Los análisis de los datos recolectados en Lago Maracaibo, Venezuela, donde hay un mayor porcentaje de individuos con la Enfermedad de Huntington, demuestran que tanto los factores ambientales como los genéticos también explican estas variaciones. Los factores ambientales no son claros, pero resulta razonable suponer que los hábitos saludables pueden provocar una diferencia.

Se ha progresado en la identificación de modificadores genéticos y hay buenas razones para buscarlos. La proteína de la EH causa numerosos procesos patológicos en el cerebro y resulta difícil determinar qué objetivos terapéuticos deberían ser priorizados para eventuales desarrollos de drogas. Si la variación de un gen asociado con un proceso que es impedido en la EH resulta en una anticipación o en un retraso de la edad del comienzo de la enfermedad, entonces hay una buena indicación de que ésta es un área en la que un tratamiento debería ser desarrollado, ya que es probable que resulte efectiva. Es más, ya que el modificador afecta el comienzo de la enfermedad, esto quiere decir que implica a una patología temprana más que a una tardía.

El último estudio sobre un modificador genético ha sido llevado a cabo por investigadores del Departamento de Neurociencia de la Universidad de Pisa, en Italia. Hallaron que una variación en el gen reparador de ADN, el hOGG1, está asociado con un mayor número de repeticiones de CAG y con un comienzo más temprano de la enfermedad. El polimorfismo reduce la actividad del OGG1 e incrementa la formación de 8-oxoG,  el daño oxidativo del ADN. Estos hallazgos tienen sentido ya que otros investigadores liderados por la Dra. Cynthia McMurray encontraron que la expansión somática de las repeticiones de CAG ocurre como resultado del proceso de remoción de lesiones oxidativas y depende de una sola incisión de la enzima reparadora, la 7,8-dihydro-8-oxoguanina-DNA glycosylasa (OGG1)

El Dr. James Gusella y la Dra. Marcy MacDonald revisaron los estudios sobre modificadores genéticos en un artículo científico y notaron algunas limitaciones. Primero, los estudios se hicieron con la participación de pocos participantes, lo que hace difícil encontrar modificadores y  conseguir relevancia estadística. Algunos de los estudios que encontraron un modificador genético probable no pudieron ser replicados con éxito en estudios subsecuentes.

Segundo, hubo ciertos problemas metodológicos. El testeo de múltiples hipótesis necesita ser corregido estadísticamente. Cuando un investigador realiza trabajo explorativo y testea un número de variables posibles, aumenta la probabilidad de encontrar una asociación provocada por la suerte y no la causación.

Tercero, algunos de los estudios no establecieron una relación entre la variación genética y un mecanismo específico. Por ejemplos, dos estudios separados hallaron que un polimorfismo en el gen PPARGC1A se asocia con un retardo en el comienzo de la enfermedad, pero no es claro lo que provoca la variación concretamente.

Cuarto, al solamente observar genes que se sospecha que tienen una conexión con el agravamiento o la mitigación de una patología conocida de la EH, los investigadores quizá estén ignorando otros modificadores genéticos posibles. Los doctores Gusella y MacDonald concluyeron que el potencial de este tipo de investigación podría ampliarse si se realizaran análisis generales del genoma en grupos más importantes de humanos y adoptando un enfoque menos parcial, en oposición al enfoque basado en los candidatos. En este último, un investigador observa una variación genética en una proteína que se piensa que está implicada en la patología de la EH. Por ejemplo, la pérdida del factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC) parece ser una patología mayor en la EH, de manera que los investigadores han observado las variaciones en el gen del FNDC para ver si está asociado a un comienzo anterior o posterior de la enfermedad  distinto del esperado. No se encontraron asociaciones, lo que sugiere que la pérdida de FNDC no es un factor que influencie el inicio de la enfermedad tal como éste lo define clásicamente, o sea, como el inicio de los síntomas motores. De hecho, así continúa siendo definido a los fines de estos estudios.

En un enfoque imparcial, no se lanzan hipótesis ni se hacen presunciones. Al observar el genoma entero en un amplio muestreo, los investigadores deberían poder encontrar modificadores genéticos previamente insospechados si se presentan y responden a preguntas que surgen de estudios con pacientes y de menor escala. Gracias a los voluntarios alrededor del mundo que han donado su ADN para que pueda ser analizado, pronto debería ser posible para los investigadores conducir tales tipos de estudio. Es muy probable que los resultados sean de ayuda a la hora de desarrollar nuevos tratamientos.

Referencias adicionales:

 

F. Coppede, F Migheli, R. Ceravolo, E. Bregant, A. Rocchi, L. Petrozzi, E. Unti, R. Lonigro, G. Siciliano, and L. Migliore. "The hOGG1 Ser326Cys polymorphism and Huntington's disease." Toxicology 2009 Oct 23. [Epub ahead of print]

Kovtun, Y. Liu, M. Bioras, A. Klungland, S.H. Wilson, C.T. McMurray, "OGG1 initiates age-dependent CAG trinucleotide expansion in somatic cells." Nature 2007 May 24;447(7143):447-52.

Marsha L. Miller Ph.D.
Dr. James F. Gusella
Dr. James F. Gusella

Dr. James F. Gusella

Huntington's disease: the case for genetic modifier
James F. Gusella and Marcy E. MacDonald

abstract

For almost three decades, Huntington's disease has been a prototype for the application of genetic strategies to human disease. HD, the Huntington's disease gene, was the first autosomal defect mapped using only DNA markers, a finding in 1983 that helped to spur similar studies in many other disorders and contributed to the concept of the human genome project. The search for the genetic defect itself pioneered many mapping and gene-finding technologies, and culminated in the identification of the HD gene, its mutation and its novel protein product in 1993. Since that time, extensive investigations into the pathogenic mechanism have utilized the knowledge of the disease gene and its defect but, with notable exceptions, have rarely relied for guidance on the genetic findings in human patients to interpret the relevance of findings in non-human model systems. However, the human patient still has much to teach us through a detailed analysis of genotype and phenotype. Such studies have implicated the existence of genetic modifiers - genes whose natural polymorphic variation contributes to altering the development of Huntington's disease symptoms. The search for these modifiers, much as the search for the HD gene did in the past, offers to open new entrées into the process of Huntington's disease pathogenesis by unlocking the biochemical changes that occur many years before diagnosis, and thereby providing validated target proteins and pathways for development of rational therapeutic interventions.

Genome Medicine 2009 Aug 21;1(8):80. [Epub ahead of print]