El transporte axonal es impedido en la EH

Researchers have identified the mechanism by which axonal transport is impaired in neurons in HD.

Investigadores de la Universidad de Illinois en el Chicago College of Medicine identificaron el mecanismo por el cual el transporte axonal neuronal es impedido en la enfermedad de Huntington. Utilizando modelos con ratones, con calamares y con células de la EH, el Dr. Scott Brady y el Dr. Gerardo Morfini y sus colegas hallaron que la proteína de la EH activa una enzima llamada JNK (por la quinasa cJun Nterminal) que causa este impedimento.   

Los axones son fibras nerviosas que se proyectan a partir de las neuronas y transportan impulsos eléctricos. Los axones más largos del cuerpo humano con aquellos del nervio ciático que corren desde la base de la columna vertebral hasta los dedos gordos de cada pie. Los axones en el cerebro son, por supuesto, mucho más pequeños, pero aún muchas veces más largos que el cuerpo de la neurona.

El transporte axonal es fundamental para la supervivencia de las neuronas. Las proteínas son sintetizadas en la célula del cuerpo y luego transportadas en microtúbulos o «vías» que corren junto a los axones y hasta las sinapsis, los empalmes a través de los cuales las neuronas se envían señales unas a otras. Ciertas vesículas que contienen neurotransmisores también son transportadas hacia las sinapsis para ser liberadas. Cuando el transporte es impedido, las sinapsis y los axones se tornan disfuncionales, la señalización disminuye y la célula comienza a morir. 

La forma específica de la JNK que provoca el daño es la JNK3 que se encuentra en el cerebro. La JNK3 fosforilata la quinesina-1, la proteína del motor del sistema de transporte axonal que mueve la carga hacia el extremo de los axones. La fosforilación reduce la capacidad de la quinesina-1 para unirse a los microtúbulos, impidiendo el transporte. Si la proteína mutante impide una función tan crítica como el transporte axonal, por qué las neuronas permanecen en buena salud por tantos años? En la medida en que envejecemos, esta función se vuelve menos eficiente.

“Si algo te ocurre cuando eres joven, todavía produces y transportas más proteínas en cada neurona de las que necesitas”, dijo el Dr. Brady, “Pero en la medida en que envejeces, las neuronas producen y transportan menos”. Cada golpe disminuye aún más el sistema. Eventualmente, la neurona cae debajo del umbral que se requiere para mantener la salud de la célula.”

Se encontró que los ratones pre-sintomáticos con la EH sufren de impedimentos en el transporte axonal, lo que sugiere que se trata de una parología temprana de la enfermedad. Los investigadores concluyeron que inhibir la activación de la JNK es un blanco terapéutico.

El Dr. Brady y sus colegas también hallaron este tipo de impedimento del transporte axonal en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. “Es un tema recurrente y un talón de Aquiles común de la neurona que subyace a todas estas enfermedades”, dijo el Dr. Brady. “Hemos inventado una palabra, disferopatía (del griego ‘fero’, transportar o cargar) para este tipo de enfermedades neurodegenerativas que comienzan en la adultez. Todas tienen en común  una disrupción del sistema de transporte axonal.”

 

Marsha L. Miller, Ph.D.
Scott T. Brady
Scott T. Brady

Dr. Scott T. Brady

Pathogenic huntingtin inhibits fast axonal transport by activating JNK3 and phosphorylating kinesin

Katsuji Yoshioka, Benny Bjorkblom, Elearnor T Coffey, Carolia Bagnata, David Han, Chun-Fang Huang, Gary Banker, Custavo Pigino, and Scott T. Brady

Selected vulnerability of neurons in Huntington's disease suggests that alterations occur in a cellular process that is particularly critical for neuronal function. Supporting this idea, pathogenic Htt (polyQ-Htt) inhibits fast axonal transport (FAT) in various cellular and animal models of Huntington's disease (mouse and squid), but the molecular basis of this effect remains unknown. We found that polyQ-Htt inhibited FAT through a mechanism involving activation of axonal cJun N-terminal kinase (JNK). Accordingly, we observed increased activation of JNK in vivo in cellular and mouse models of Huntington's disease. Additional experiments indicated that the effects of polyQ-Htt on FAT were mediated by neuron-specific JNK3 and not by ubiquitously expressed JNK1, providing a molecular basis for neuron-specific pathology in Huntington's disease. Mass spectrometry identified a residue in the kinesin-1 motor domain that was phosphorylated by JNK3 and this modification reduced kinesin-1 binding to microtubules. These data identify JNK3 as a critical mediator of polyQ-Htt toxicity and provide a molecular basis for polyQ-Htt-induced inhibition of FAT.

Nature Neuroscience 2009 Jun 14. [Epub ahead of print]