Trehalosa:Dulce Rescate

Una revista de las investigaciones sobre la trehalosa demuestra que tiene potencial tanto para la prevención como para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Una revisión de las investigaciones sobre la trehalosa, nos muestra que ésta tiene potencial tanto para la prevención como para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Cumberland, los fabricantes de Sweet & Low, vende trehalosa en paquetes de 3 libras que se pueden obtener en el sitiohttp://www.trehalose.biz/ .Este es un producto “limpio”, aprobado por la FDA como alimento seguro.

La trehalosa es un producto alimenticio que nunca antes estuvo a la venta en los EU. Las dosis que se usas en los ensayos de la HDDW son de 25 gramos, tres veces por día. El precio que ofrecen equivale a 1 U$A por día. Aunque contamos con pocos ensayos, la tendencia en los mismos indica que la trehalosa es de ayuda en todas las etapas de la EH, pero mientras más temprano, mejor.

Si decides consumirla, te recomiendo empezar con una dosis de 10 gramos y luego ir aumentando de a poco. Desafortunadamente, alrededor de un 25% de los participantes en los ensayos presentó diarrea. Pienso que es buena, incluso en diabéticos. Su uso dio como resultado una mejor regulación de los azúcares en uno de mis pacientes con la enfermedad de Huntington.

LaVonne Veatch Goodman, M.D.
Trehalosa: Dulce rescate*

La trehalosa es un disacárido natural con capacidades conocidas para estabilizar proteínas y la membrana. Debido a estas propiedades químicas únicas, esta molécula ha sido el foco de estudios sobre varias enfermedades neurodegenerativas asociadas al plegamiento incorrecto de proteínas específicas. En este grupo de enfermedades se incluyen la enfermedad de Alzheimer (EA), una proteinopatía amiloide, la enfermedad de Huntington (EH), una proteinopatía de expansión poliglutamínica, y la distrofia muscular oculo-faríngea (DMOF), una proteinopatía de expansón polialanina.

En cada una de estas enfermedades, ciertas  proteínas específicas mal plegadas y  proclives a su aglutinamiento se vuelven resistentes a los procesos celulares normales de recambio y se acumulan en agregados insolubles, en  una región específica en el caso de cada enfermedad.  Mientras que los agregados insolubles se correlacionan con la progresión de la enfermedad, existen cada vez más evidencias de que los eventos iniciales y los más tóxicos son causados por los oligómeros disolventes de proteínas o microagregados.  La trehalosa se cree que trabaja interfiriendo con la producción o realzando la destrucción de fragmentos tóxicos.

Funciones Naturales de la Trehalosa

Uno de los aspectos fascinantes de la trehalosa es su presencia en varios organismos que pueden sobrevivir en temperaturas extremas y a la deshidratación. Esta observación impulsó la concreción de trabajos que demostraron que la trehalosa es un reductor natural del estrés celular que protege a estos organismos de los extremos del shock de calor y el estrés osmótico (Crowe 2002). La trehalosa se cree que actúa alterando o reemplazando la barrera de agua que rodea las macromoléculas de proteínas y lípidos (Colaco et al. 1995). Se piensa que sus enlaces glicosídicos flexibles permiten que la trehalosa pueda lidiar con los grupos polares irregulares de macromoléculas. De esta manera, es capaz de mantener la estructura tridimensional de las moléculas biológicas bajo estrés, preservando su función biológica.

Usos terapéuticos

Como consecuencia de su capacidad natural para proteger estructuras biológicas, la trehalosa ha sido utilizada para preservar y proteger materiales biológicos. Estabiliza las proteínas solubles bioactivas como los anticuerpos monoclonales y las enzimas de uso médico (Colaco et al. 1992). Estabiliza proteínas para uso mediante inhalación (Strickley y Anderson 1997). Es utilizada para preservar productos celulares sanguíneos destinados a la transfusión y extiende de manera significativa la vida de los plateletos (Crowe et al. 2003), y de la sangre del cordón umbilical (Zhang et al. 2003). Se utiliza para preservar embriones durante su congelamiento y secado, incrementado su viabilidad (Suzuki et al. 1996). Se utiliza en la criopreservación de células y tejido para transplante, habiendo demostrado ser capaz de incrementar la viabilidad (Beattie et al. 1997) y de reducir la respuesta inmune del receptor (Erdag et al. 2002).

A partir de extensos estudios sobre múltiples sistemas biológicos que describen su capacidad para inhibir el incorrecto plegamiento de lípidos y proteínas (Singer and Lindquist 1998), la trehalosa se ha vuelto una molécula atractiva para ser estudiada en los casos de las enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por el incorrecto plegamiento de proteínas y la patología de los agregados de proteínas. Publicaciones científicas recientes describen el beneficio de  la trehalosa en sistemas de modelos que recapitulan la patología de los agregados que caracterizan al Alzheimer (EA), el Huntington (EH) y la distrofia muscular oculo-faringea (DMOF).

La enfermedad de Huntington

Los beneficios de la trehalosa fueron demostrados por primera vez en sistemas de modelos de la enfermedad de Huntington. (Tanaka et al. 2004). La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante que se presenta bajo la forma de incapacidad cognitiva, movimientos coreicos involuntarios y manifestaciones psiquiátricas. El comienzo de la misma se suele presentar durante la edad adulta, pero puede darse en la niñez o en la vejez. Progresa inexorablemente hacia la incapacidad y la muerte en un período de alrededor de 15 a 20 años. El Huntington se caracteriza por una expansión de la repetición de CAG en el primer exón del gen huntington. La proteína mutante contiene un tracto poliglutamínico expandido (polyGN). La característica patológica fundamental de ésta y otras enfermedades polyGN es la formación de agregados que contienen proteínas mutantes incorrectamente plegadas tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células afectadas.

Tanaka et al. demostraron que la trehalosa inhibe la agregación mediada por la poliglutamina en un modelo de proteínas polyGN en solución in Vitro y que disminuye la formación de agregados y prolonga la viabilidad en un modelo con células cultivadas. El mismo grupo continuó la experiencia para demostrar que la trehalosa mejora los síntomas motores, disminuye el número de agregados así como su tamaño, y prolonga la vida en un 20% del ratón R6/2, un modelo transgénico de la enfermedad de Huntington. 

In Vitro: debido a que la proteína huntingtina no es soluble, los investigadores estudiaron los efectos de la trehalosa en proteínas mioglobinas mutantes Gln35 (35 repeticiones de glutamina) y en MbGln 12 (12 repeticiones). Las moléculas Gln35 imitaron los estiramientos de las poliglutaminas extendidas de la proteína huntingtina mutante; las moléculas Gln12 se corresponden con la proteína huntingtina normal. Utilizando un espectroscopio, los autores demostraron que la trehalosa interactúa con los tractos de la poliglutamina expandida (con más de 12 repeticiones)  de las proteínas, estabilizando su estructura e inhibiendo la agregación de las proteínas en la etapa inicial de formación de los agregados.

Células cultivadas: luego estudiaron los efectos de la trehalosa en el modelo celular Neuro2a que expresa un N-terminal truncado de la molécula de la huntingtina que contiene un estiramiento de la poliglutamina expandida de 60 a 150 repeticiones. Encontraron que la aplicación extracelular de la trehalosa disminuye los agregados intracelulares y mejora la viabilidad celular en una proporción que depende directamente de la dosis suministrada.  No se reportó una concentración intracelular de trehalosa.

Modelo In Vivo con mamíferos: luego estudiaron el modelo con ratones R6/2 a los que les suministró un 2% de trehalosa en el agua consumida. Determinaron que la trehalosa (0.11 +/- O.O2 nmol/ug protein) estaba presente en el cerebro de los ratones tratados. Aún más, demostraron que en el ratón tratado con trehalosa se había reducido la atrofia cerebral y había disminuido el número de agregados intranucleares en un 55% en relación al grupo control. Y todavía más, el ratón tratado mejoró la función motora y la sobrevida en un 20%.

Otras evidencias de penetración cerebral neuronal han sido provistas por un reporte del laboratorio de H.Nguyen y O. Riess de la Universidad de Tuebingen (Nguyen et al. 2005). En la información presentada en la reunión de la Sociedad para la Neurociencia, de 2005, reportaron que el suministro oral de un 2% de trehalosa es suficiente para favorecer un cambio en la expresión del gen en el modelo transgénico con ratas de la EH. 

La trehalosa se encuentra entre las primeras moléculas elegidas para su estudio en la lista SET-HD compilada por el Instituto Nacional para las Enfermedades Neurológicas y el Derrame (NINDS, según sus siglas en inglés). Apoyándose en los trabajos de Tanaka,  la trehalosa es ahora un compuesto fundamental a ser utilizado por las personas con la enfermedad de Huntington y tiene potencial para retardar el comienzo de la enfermedad y retardar su tasa de progresión.  

Resumen

Si bien la absorción de la trehalosa en humanos no ha sido bien estudiada, una pequeña fracción (0.5%) es muy probable que sea absorbida por difusión pasiva, tal como ha sido demostrado respecto de otros disacáridos (van Elburg et al. 1995). En células cultivadas de mamíferos, la trehalosa se traslada de los compartimentos extracelulares a los intracelulares por la vía de un mecanismo endocitótico de fase fluida y es dependiente de la concentración extracelular  (Oliver et al. 2004). La dosis de trehalosa medida en homogenatos cerebrales de modelos de mamíferos es bastante baja, pero Tanaka et al. postulan que la baja concentración puede ejercer un efecto porque la trehalosa es resistente a la hidrólisis. En células cultivadas, una vez introducida, la concentración intracelular de trehalosa no varía durante períodos extensos de tiempo (Eroglu et al. 2000). De la misma forma, sus beneficios sobre la estructura/actividad se espera que persistan por períodos relativamente extensos de tiempo. Si los estudios planificados demuestran su absorción en el cerebro o en el fluido cerebro-espinal, la trehalosa abrirá una nueva avenida para potenciales terapias para la prevención y el tratamiento de múltiples enfermedades neurodegenerativas. Esta revisión de los estudios ya realizados aporta evidencias de su beneficio protector en modelos de la enfermedad de Huntington, de la distrofia muscular oculo-faringea y del Alzheimer. Aunque no han sido estudiadas en relación a la trehalosa, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis amiotrófica lateral presentan patologías de agregados que podrían responder ante la trehalosa de la misma manera.

Tomados en su conjunto, estos estudios sugieren que la ingesta de trehalosa, un disacárido natural, puede tener un efecto protector y puede promover la salud cerebral. Existe un potencial tanto para la prevención como para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Esto es específicamente excitante a la luz de su muy bien documentado perfil como agente seguro (Richards et al. 2002) y su aprobación GRAS para su uso en los Estados Unidos.

*Nota del traductor: la versión en español de éste artículo fue editada. El artículo publicado en inglés contiene algunas secciones sobre las otras dos enfermedades neurodegenerativas nombradas en el mismo artículo que eliminé  para aligerar el trabajo de traducción.

Referencias

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