Enviado por Maria el Mar, 08/04/2009.
La Proteína Interactuante con la Huntingtina 1 (HIP1, según sus siglas en inglés) fue descubierta en 1997, en el laboratorio de Michael Hayden, en el Departamento de Genética Médica de la Universidad de la Columbia Británica, Vancouver, Canadá y, simultáneamente, en el Instituto de Genética Molecular Max Planck de Berlín, Alemania.
Un artículo altamente técnico presenta nueva información sobre la estructura de HIP1. La proteína huntingtina se supone que se debe unir a la HIP1 en un sitio particular de la HIP1. La versión mutada de la EH, sin embargo, no lo hace. En cambio, otra proteína, llamada Interactor de la Proteína Interactuante con la Huntingtina (HIPPI, según sus siglas en inglés) se entromete y se une a HIPPI en ese sitio en particular, de manera tal que la interacción entre HIP1 y HIPPI lleva a la muerte celular.
La manera en que esto funcionaría, podría ser mediante la disrupción del proceso de nutrición celular. Justo al lado del sitio en que HIPPI se une a HIP1, se encuentra el sito donde se une una proteína llamada clatrina. La clatrina rodea los nutrientes necesarios y los lleva hasta la célula.
Una vez que la clatrina trae los nutrientes a la célula, la HIP1 los distribuye hacia donde resulten necesarios. Como la HIPPI interrumpe este proceso, esta podría ser una fuente importante de la patología de la EH. Conocer la estructura de las proteínas es fundamental para el diseño de drogas por lo que, si la teoría es correcta, este estudio podría llevar a un tratamiento.
En el número del 1 de febrero del Journal of Molecular Biology, los biólogos del IU Bloomington Joel Ybe y Qian Niu describen una región en la superficie de HIP1 (proteína de interacción con la huntingtina 1) en la que ésta podría unirse a HIPPI (interactor de la proteína HIP1). La asociación entre HIP1 y HIPPI se cree que podría llevar a la degeneración de las células nerviosas.
“Si ahora pensamos que esta es la región donde se une HIPPI, podríamos eventualmente diseñar una droga que se instale entre estas dos proteínas, impidiendo la inserción de HIPPI”, dijo Ybe, quien lideró la investigación.
El trabajo de Ybe y Niu es el primero en escudriñar la estructura y la función de una proteína relacionada con la enfermedad de Huntington a nivel molecular. Ybe y sus colegas esperan que el estudio meticuloso de cada proteína de la enfermedad de Huntington sugiera nuevas avenidas para una prevención integral de la enfermedad.
“Lo importante para nosotros es salir con algo que potencialmente pueda ayudar a la gente”, dijo Ybe. “Qué pasa antes de la manifestación de la enfermedad?” Podemos usar esta información para desarrollar drogas que diluyan el proceso?
La enfermedad de Huntington es un desorden hereditario que provoca la muerte de numerosas células nerviosas. Se estima que alrededor de 30.000 personas tienen la enfermedad en los EU (aproximadamente una persona en 10.000). Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, demencia y depresión, pero estos síntomas normalmente no aparecen hasta que el afectado cumple los 30 o los 40. A pesar de los grandes avances en la comprensión de la enfermedad en los últimos años, actualmente no hay una cura.
La enfermedad empieza cuando la proteína huntingtina deja de unirse a HIP1. La vacante permite que otra proteína, HIPPI se una a HIP1. El complejo de HIP1 e HIPPI es responsable de la activación de otras proteínas que causan la muerte celular. La pérdida de grandes cantidades de células nerviosas lleva a una pérdida de funciones motoras y, eventualmente, de funciones cerebrales.
Ybe y Niu utilizaron cristalografía de rayos X para observar un área de interés en la superficie de HIP1, en la que ésta trabaja junto con la clatrina para transportar nutrientes hasta el interior de la célula, y que desde hace un tiempo se sugiere que juega un rol importante en el desarrollo de la enfermedad de Huntington. Así, aprendieron que la superficie donde potencialmente se unen HIPPI y HIP1 tiene una forma inesperada para un sitio de unión: un espiral llamado “rollo enrollado”. Este descubrimiento resultó ser exactamente lo contrario de lo que se preveía encontrar, o sea, una superficie plegada llamada “dominio efector letal”.
Al utilizar la información de la estructura molecular de HIP1, los biólogos de la IU esperan poder realizar pruebas para determinar qué conexiones de proteínas son, en última instancia, las responsables del inicio de la cadena de interacciones que llevan a la enfermedad de Huntington y poder así bloquearlas. Por ejemplo, observaron que la clatrina, una proteína implicada en el aporte de nutrientes a la célula, se une a HIP1 justo al lado de donde ésta última se conecta con HIPPI. Mientras la clatrina “empaca” los nutrientes para la célula, HIP1 conecta estas “canastas” con la estructura de la célula. Si la unión de HIPPI con HIP1 impide que la clatrina se una con HIP1, entonces la vía normal por la que los nutrientes llegan a la célula se interrumpe, lo que ocasiona cambios en la capacidad de la célula para funcionar normalmente.
“Hasta que no comprendamos la relación entre la proteína huntingtina, HIP1, la clatrina y HIPPI, no vamos a poder comprender lo que sucede en la persona que tiene la enfermedad”, dice Ybe. “Uno debe comprender lo que pasa en las células normales primero, para poder después comprender lo que sucede con las células enfermas”.
La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Salud y el laboratorio Ybe recientemente ganó el premio Discovery de la Fundación High Q para el apoyo a futuros trabajos de investigación. Ybe presentó por primera vez los resultados de su trabajo en el Congreso Mundial de la Enfermedad de Huntington en Dresden, Alemania, el año pasado.
El resumen de la publicación.
Huntington's disease is a genetic neurological disorder that is triggered by the dissociation of the huntingtin protein (htt) from its obligate interaction partner Huntingtin-interacting protein 1 (HIP1). The release of the huntingtin protein permits HIP1 protein interactor (HIPPI) to bind to its recognition site on HIP1 to form a HIPPI/HIP1 complex that recruits procaspase-8 to begin the process of apoptosis. The interaction module between HIPPI and HIP1 was predicted to resemble a death-effector domain. Our 2.8-A crystal structure of the HIP1 371-481 subfragment that includes F432 and K474, which is important for HIPPI binding, is not a death-effector domain but is a partially opened coiled coil. The HIP1 371-481 model reveals a basic surface that we hypothesize to be suitable for binding HIPPI. There is an opened region next to the putative HIPPI site that is highly negatively charged. The acidic residues in this region are highly conserved in HIP1 and a related protein, HIP1R, from different organisms but are not conserved in the yeast homologue of HIP1, sla2p. We have modeled approximately 85% of the coiled-coil domain by joining our new HIP1 371-481 structure to the HIP1 482-586 model (Protein Data Bank code: 2NO2). Finally, the middle of this coiled-coil domain may be intrinsically flexible and suggests a new interaction model where HIPPI binds to a U-shaped HIP1 molecule.