Desarrollan nuevo modelo de la EH en monos rhesus
Investigadores de la Universidad Emory desarrollaron un nuevo modelo con primates de la EH para estudiar la enfermedad y sus potenciales tratamientos
El objetivo es tener modelos de la enfermedad con animales que capturen de manera más fiel los síntomas de la enfermedad de Huntington en humanos. De acuerdo al investigador principal Anthony W.S. Chan, DVM, PhD, “En el pasado, los investigadores han usado modelos transgénicos con ratones de la enfermedad. Estos modelos no imitan con total fidelidad los cambios en el cerebro y las características comportamentales observadas en humanos con la EH, de modo que el desarrollo de un modelo transgénico de primates no humanos resulta crítico para tratar y eventualmente prevenir la enfermedad.”
El dr. Walter Koroshetz, director del NINDS, está de acuerdo. “Los avances en genética hacen que sea más fácil identificar quién ha heredado la enfermedad. Ahora, con un modelo con primates de la enfermedad de Huntington, nos ponemos a un gran paso más cerca de encontrar mejores tratamiento para la gente con la enfermedad, así como para aquellos destinados a desarrollarla”.
El dr. Chan, un investigador asistente, profesor del Centro Yerkes de Investigaciones y profesor del Departamento de Genética Humana y su equipo de investigadores produjeron el macaco rhesus transgénico con la EH inyectando 130 huevos maduros con un lentivirus que expresó el exon 1 del gen humano de la EH con 84 repeticiones de CAG. Los huevos fueron fertilizados y 30 embriones fueron transferidos a ocho subrogantes. Este dio como resultado seis embarazos y cinco nacimientos vivos (dos pares de mellizos y un nacimiento único).
Las repeticiones variaron en los animales. Uno nació con 29 repeticiones y permaneció saludable durante seis meses, cuando el reporte fue redactado. Los otros cuatro tuvieron mayor número de repeticiones y se volvieron sintomáticos al nacimiento o a la semana. Un segundo mono con 83 repeticiones desarrolló síntomas motores leves a la semana. Sigue vivo con síntomas de corea, distonia y dificultades respiratorias. Un tercer mono con 84 repeticiones vivió durante un mes y mostró síntomas severos de corea, distonmia, disfagia (problemas para tragar) y dificultades respiratorias. El cuarto mono tenía repeticiones que variaban entre 27 y 65 y murió en un día, tal como ocurrió con el quinto, el que tenía 88 repeticiones. Ambos presentaron problemas respiratorios severos y signos de incapacidad motora. Los cerebros del cuarto y quinto mono fueron examinados y los agregados de la proteína de la EH se encontraron el cuerpo estriado y la corteza.
Los investigadores están estudiando los dos monos que sobrevivieron. Chan notó que “los monos transgénicos nos proveen de oportunidades sin paralelo para realizar cálculos de comportamiento y cognición similares a los de los humanos. Con tal información, mucho de lo que estamos obteniendo utilizado la capacidad del Centro de Investigaciones Yerkes de obtener extensas imágenes, estamos desarrollando una visión más comprensiva de la enfermedad en comparación a la actualmente disponible.”
Como con todos los modelos, éste tiene sus limitaciones. Como con el modelo de ratones R6/2, a estos animales se les insertó un fragmento de la proteína humana con un alto número de repeticiones, por lo que se espera que se enfermen rápidamente. Esto hace difícil estudiar el desarrollo preclínico de la enfermedad, especialmente el rol de la fragmentación de la proteína durante el progreso de la enfermedad (la teoría del fragmento tóxico asociada con el trabajo del Dr. Michael Haydn) o testear intervenciones tempranas de la enfermedad.
Sin embargo, los investigadores han establecido un principio de prueba de que un modelo con primates puede ser creado y realizarán más trabajo para establecer un grupo de monos para futuras investigaciones. De acuerdo al sitio del dr. Chan, un tratamiento que le gustaría estudiar en monos es el transplante de células madre embriónicas.
Mientras que un modelo primate ciertamente arrojará mayor información sobre la enfermedad, su mayor contribución podría ser su uso en pruebas preclínicas para potenciales tratamientos de alto riesgo, tales como el transplante de células madre o varias intervenciones génicas. Pienso que no es probable que la FDA apruebe ensayos clínicos de ese tipo de intervención sin estudios sobre primates.
Hacia un modelo transgénico de la enfermedad de Huntington en primates no humanos
Non-human primates are valuable for modelling human disorders and for developing therapeutic strategies; however, little work has been reported in establishing transgenic non-human primate models of human diseases. Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder characterized by motor impairment, cognitive deterioration and psychiatric disturbances followed by death within 10–15 years of the onset of the symptoms.
HD is caused by the expansion of cytosine-adenine-guanine (CAG, translated into glutamine) trinucleotide repeats in the first exon of the human huntingtin (HTT) gene5. Mutant HTT with expanded polyglutamine (polyQ) is widely expressed in the brain and peripheral tissues, but causes selective neurodegeneration that is most prominent in the striatum and cortex of the brain. Although rodent models of HD have been developed, these models do not satisfactorily parallel the brain changes and behavioural features observed in HD patients. Because of the close physiological, neurological and genetic similarities between humans and higher primates, monkeys can serve as very useful models for understanding human physiology and diseases.
Here we report our progress in developing a transgenic model of HD in a rhesus macaque that expresses polyglutamine-expanded HTT. Hallmark features of HD, including nuclear inclusions and neuropil aggregates, were observed in the brains of the HD transgenic monkeys. Additionally, the transgenic monkeys showed important clinical features of HD, including dystonia and chorea. A transgenic HD monkey model may open the way to understanding the underlying biology of HD better, and to the development of potential therapies. Moreover, our data suggest that it will be feasible to generate valuable non-human primate models of HD and possibly other human genetic diseases.
Nature, Advance Online Publication, May 18, 2008.