Alteración de la Monoubiquitilación de histonas y el mal funcionamiento transcripcional
Investigadores del MIND aportan nuevos conocimientos sobre el mal funcionamiento transcripcional en la EH
Investigadores del Instituto General para las Enfermedades Neurológicas de Massachussets continúan haciendo aportes a nuestros conocimientos sobre la enfermedad de Huntington. El Dr. Jang-Ho Cha y colegas reportan sobre una excitante nueva investigación que hace un aporte a nuestro actual conocimiento sobre el mal funcionamiento transcripcional en la enfermedad de Huntington, un proceso patogénico mayor. Este nuevo estudio demonstró que la alteración en la monoubiquitilación de hitonas es un mecanismo clave. La monoubiquitilación de histotas es parte de un proceso en el que genes específicos son desactivados y activados como parte de la expresión genética normal, pero no se conocía demasiado sobre el mismo.
No se sabía exactamente cómo la proteína de la EH interfería con la transcripción de otros genes. Aprender más sobre los pasos de este proceso es importante para hallar una manera de revertirlo. Los investigadores necesitan identificar blancos bien específicos para que las drogas puedan ser desarrolladas de manera que afecten sólo el proceso patogénico y no causen serios efectos secundarios, al interactuar con otras moléculas y con otros procesos celulares. Pareciera que la monoubiquitilación de histonas tiene potencial para convertirse en un blanco para el desarrollo de drogas.
Monoubiquitilación de histonas alterada mediada por la huntingtina mutante induce el mal funcionamiento transcripcional.
Although transcriptional dysregulation is a critical pathogenic mechanism in Huntington's disease (HD), it is still not known how mutant huntingtin causes it. Here we show that alteration of histone monoubiquitylation is a key mechanism. Disrupted interaction of huntingtin with Bmi-1, a component of the hPRC1L E3 ubiquitin ligase complex, increases monoubiquityl histone H2A (uH2A) levels in a cell culture model of HD. Genes with expression that is repressed in transgenic R6/2 mouse brain have increased uH2A and decreased uH2B at their promoters, whereas actively transcribed genes show the opposite pattern. Reduction in uH2A reverses transcriptional repression and inhibits methylation of histone H3 at lysine 9 in cell culture. In contrast, reduction in uH2B induces transcriptional repression and inhibits methylation of histone H3 at lysine 4. This is the first report to demonstrate hPRC1L as a huntingtin-interacting histone modifying complex and a crucial role for histone monoubiquitylation in mammalian brain gene expression, which broadens our understanding of histone code. These findings also provide a rationale for targeting histone monoubiquitylation for therapy in HD.
Journal of Neuroscience 2008 Apr 9;28(15):3947-57.