La proteína de la EH activa los genes de respuesta Nrf-2

Un modelo de estudios celular nos dice más sobre el mal funcionamiento de la transcripción de los genes en la EH.

Un modelo de estudios celular nos dice más sobre el mal funcionamiento de la transcripción de los genes en la EH.

Investigadores en los Países Bajos hallaron que los genes de respuesta Nrf2 se activan en un modelo celular de la enfermedad de Huntington. Este nuevo estudio hace un aporte a nuestro conocimiento sobre cómo se altera la transcripción genética en la enfermedad de Huntington.

Un área crítica en la que la investigación básica es continúa es la transcripción genética. Tal cual ha sido identificada por el Dr.  Dr. Jang-Ho Cha, el mal funcionamiento de la transcripción de genes es una patología mayor en la enfermedad de Huntington. El ADN es el programa de la vida, un conjunto de instrucciones para hacer un organismo. El programa del ADN dese ser “leído” (transcripción genética) y luego transcripto (generación de proteínas). La presencia de la proteína de la EH causa  que algunos genes sean anormalmente regulados hacia la alza (se expresa más proteína de la normal) y otros sean regulados hacia la baja.

Los estudios sobre la expresión genética han sido llevados a cabo en modelos con ratones y con tejido cerebral humano. El valor del modelo celular, está en  que resulta posible observar tanto los cambios que ocurren más tempranos como los que advienen con el tiempo. Los investigadores usaron un modelo celular inducible PC-12  derivado de ratas con el exon 1 del gen de la EH (la secuencia en la que ocurre la expansión poliglutamínica). En este modelo, el gen de la EH se activa mediante la administración de doxiciclina.

Temprano, antes de que los agregados que son una característica fundamental de la EH aparecieran en la célula, la mayoría de los genes con niveles alterados de expresión, fueron regulados a la alza. Con el tiempo, más cambios en la expresión de los genes sobrevinieron y, luego de que los agregados aparecieron, sobrevinieron tantas regulaciones  hacia la baja como hacia la alza.

Los investigadores hallaron que los genes de respuesta Nrf2 fueron regulados a la alza. La Nrf2 es una proteína que, agregada a la célula, estimula conjuntos de genes a aumentar la respuesta neuroprotectora de la célula ante el estrés oxidativo y la presencia de toxinas. Estos genes fueron activados, lo que llevó a los autores a lanzar la hipótesis de que se trata de una medida compensatoria dado el estrés oxidativo,  un problema que esta enfermedad se sabe que acarrea.

Esto nos recuerda que los cambios descubiertos en el cerebro con la enfermedad de Huntington durante la investigación básica necesitan ser evaluados respecto del rol que cumplen en la enfermedad. Algunos cambios pueden ser compensatorios, algunos patológicos, y algunos pueden no tener un efecto ni en uno ni en otro sentido. La activación de los genes  de respuesta Nrf3 puede que sea compensatoria más que una consecuencia del mal funcionamiento patológico que se sabe que ocurre.

Sin embargo, se encontraron otros cambios en la expresión de genes que fueron disfuncionales. Encontraron cambios que probablemente incrementan el estrés oxidativo. Además, algunos genes que controlan la biosíntesis de la dopamina fueron regulados hacia la baja.

Los inhibidores HDAC que mejoran parcialmente los problemas de transcripción genética ya se encuentran en la lista de espera de ensayos, pero mientras más aprendemos sobre la transcripción de genes en la EH, más probable resulta que descubramos o desarrollemos una droga altamente efectiva y con mínimos efectos secundarios.

Los autores sugieren que la vía del elemento de respuesta antioxidante del Nrf2  podría ser un buen objetivo para el desarrollo de un tratamiento.

 

Marsha L. Miller, Ph.D.
La huntingtina mutante activa los genes de respuesta Nrf2 e impide la síntesis de la domapina en un modelo PC12 de la enfermedad de Huntington
Willeke M.C. van Roon-Mom, Barry A. Pepers, Peter A.C. 't Hoen, Carola A.C.M. Verwijmeren, Johan T. den Dunnen, Josephine C. Dorsman, and GertJan B. van Ommen
Background

Huntington's disease is a progressive autosomal dominant neurodegenerative disorder that is caused by a CAG repeat expansion in the HD or Huntington's disease gene. Although micro array studies on patient and animal tissue provide valuable information, the primary effect of mutant huntingtin will inevitably be masked by secondary processes in advanced stages of the disease. Thus, cell models are instrumental to study early, direct effects of mutant huntingtin. mRNA changes were studied in an inducible PC12 model of Huntington's disease before and after aggregates became visible to identify groups of genes that could play a role in the early pathology of Huntington's disease.

Results

Before aggregation, up-regulation of gene expression predominated, while after aggregates became visible down-regulation and up-regulation occurred to the same extent. After aggregates became visible there was a down-regulation of dopamine biosynthesis genes accompanied by down-regulation of dopamine levels in culture, indicating the utility of this model to identify functionally relevant pathways. Furthermore, genes of the anti-oxidant Nrf2-ARE pathway were up-regulated, possibly as a protective mechanism. In parallel, we discovered alterations in genes which may result in increased oxidative stress and damage.

Conclusions

Up-regulation of gene expression may be more important in HD pathology than previously appreciated. In addition, given the pathogenic impact of oxidative stress and neuroinflammation, the Nrf2-ARE signaling pathway constitutes a new attractive therapeutic target for HD.

BMC Molecular Biology 2008 Oct 9;9(1):84.