Un nuevo inhibidor de HDAC
El Instituto de Investigaciones Scripts ha desarrollado un nuevo inhibidor de HDAC que restaura parcialmente la transcripción génica normal y mejora el movimiento y la talla del cerebro en ratones con la EH
Se encontró que un nuevo inhibidor de HDAC, desarrollado por el Instituto de Investigaciones Scripps y patentado por Repligen Corporation, mejora la patología de la EH en un modelo con ratones de la enfermedad de Huntington. La transcripción genética normal resultó parcialmente restaurada y los animales mejoraron el movimiento y el volumen cerebral, comparados a los ratones sin tratar.
El mal funcionamiento transcripcional ha demostrado tratarse de un problema mayor en la enfermedad de Huntington. La proteína se encuentra normalmente en el citoplasma y visita sólo brevemente el núcleo de la célula en respuesta al estrés. La versión de la EH de la proteína, con su región de poliglutamidas expandida, comienza a apilarse en el núcleo de la célula, donde interfiere con la transcripción de otros genes. Un gran número de genes, cuyas proteínas son necesarias para que la célula haga su trabajo, son reguladas hacia la baja (disminuyen) y un menor número de genes que no se necesitan, son regulados hacia la alza (aumentan).
Una manera de tratar este problema ha sido buscar inhibidores de histonas desacetilasas (HDAC) que podrían parcialmente corregir el problema. Durante el proceso de la expresión génica, el ADN revolotea alrededor de unas proteínas llamadas histonas. Las enzimas llamadas histonas acetilasas facilitan la transcripción volviendo a las histonas menos compactas, mientras que las histonas desacetilasas inhiben la transcripción volviendo a las histonas más compactas.
Inhibidores existentes de HDAC han sido probados en ratones. Los resultados sugirieron que un inhibidor de HDAC podría ser un enfoque terapéutico efectivo, pero ninguna de las drogas resultó prometedora como para integrarse a la lista de espera de la investigación, ya que los investigadores expresaron preocupación respecto de los efectos secundarios y el nivel de efectividad.
El inhibidor de HDAC desarrollado por Scripps (HDACi 4b) obtuvo resultados positivos en el ratón R6/2. El peso corporal y el movimiento mejoraron en comparación con los ratones sin tratar, la atrofia cerebral disminuyó y la expresión génica fue al menos parcialmente restaurada en un 90 por ciento de los genes afectados de un funcionamiento inadecuado de la transcripción. Interesantemente, algunos genes fueron regulados hacia la alza, pero otros lo fueron hacia la baja, especialmente los genes asociados con la muerte celular y la respuesta inmunitaria.
Estos resultados son muy alentadores para la comunidad de la EH. Representan una mejora respecto de estudios previos con otros inhibidores de HDAC y fueron obtenidos pese a que HDACi 4b fue administrado luego de que los animales ya se hubiesen vuelto sintomáticos. Además, esta droga ya fue aprobada con otros propósitos y tiene una mínima toxicidad.
Vemos que más y más drogas se agregan a la lista de espera de investigación de la EH gracias a los ensayos de rendimiento, la habilidad para desarrollar drogas, y los buenos modelos con ratones de la enfermedad. Es importante recordar que las personas no son ratones y es esperable que algunas de estas drogas se caigan de la lista. Sin embargo, parece igualmente probable que algunas prueben ser efectivas.
Más que nunca, necesitamos gente que se ofrezca como voluntaria para los estudios observacionales como COHORT, y así se puedan desarrollar bioindicadores que ayuden a priorizar compuestos para que sean probados y así acortar el tiempo de los ensayos clínicos.
El inhibidor de HDAC, 4b, mejora el fenotipo y las anormalides trancripcionales en la enfermedad de Huntington de ratones transgénicos
abstract
Transcriptional dysregulation has emerged as a core pathologic feature of Huntington's disease (HD), one of several triplet-repeat disorders characterized by movement deficits and cognitive dysfunction. Although the mechanisms contributing to the gene expression deficits remain unknown, therapeutic strategies have aimed to improve transcriptional output via modulation of chromatin structure. Recent studies have demonstrated therapeutic effects of commercially available histone deacetylase (HDAC) inhibitors in several HD models; however, the therapeutic value of these compounds is limited by their toxic effects. Here, beneficial effects of a novel pimelic diphenylamide HDAC inhibitor, HDACi 4b, in an HD mouse model are reported. Chronic oral administration of HDACi 4b, beginning after the onset of motor deficits, significantly improved motor performance, overall appearance, and body weight of symptomatic R6/2300Q transgenic mice. These effects were associated with significant attenuation of gross brain-size decline and striatal atrophy. Microarray studies revealed that HDACi 4b treatment ameliorated, in part, alterations in gene expression caused by the presence of mutant huntingtin protein in the striatum, cortex, and cerebellum of R6/2300Q transgenic mice. For selected genes, HDACi 4b treatment reversed histone H3 hypoacetylation observed in the presence of mutant huntingtin, in association with correction of mRNA expression levels. These findings suggest that HDACi 4b, and possibly related HDAC inhibitors, may offer clinical benefit for HD patients and provide a novel set of potential biomarkers for clinical assessment.
press release: Repligen Announces Publication of Positive Results with Proprietary HDAC Inhibitor in Huntington's Disease Model Study Published in the Proceedings of the National Academy of Sciences
Repligen Corporation (NASDAQ: RGEN) today reported publication of a preclinical study demonstrating that a novel histone deacetylase (HDAC) inhibitor improved disease symptoms in a transgenic animal model of Huntington's disease. The study, led by scientists at The Scripps Research Institute, demonstrated that oral administration of the drug candidate to the mice after the onset of symptoms slowed the progression of disease. Treated animals showed superior motor performance by multiple measures, reduced loss of body weight, reduced brain atrophy and improved overall appearance compared to untreated animals. Huntington's mice were also analyzed for changes in the hundreds of genes whose expression in the brain is altered in the mouse model of Huntington's, as well as in humans with Huntington's disease. Using gene microarrays, the researchers identified genes in three brain regions whose expression was altered in the Huntington's mice and whose expression was altered by treatment with the HDAC inhibitor. Treatment partially normalized the expression level of approximately 90% of these genes with 32% being restored to normal levels. These results suggest that an HDAC inhibitor may be useful in treating Huntington's disease and that specific genes may be useful as biomarkers in clinical trials. The research was conducted using a compound that is covered by Repligen's exclusive license from The Scripps Research Institute. The study entitled "The HDAC Inhibitor 4b Ameliorates the Disease Phenotype and Transcriptional Abnormalities in Huntington's Disease Transgenic Mice" will be published the week of September 15, 2008 in the online version of the Proceedings of the National Academy of Sciences.
"The marked reduction in symptoms achieved in the Huntington's disease model without overt toxicity defines a second disease target for our HDAC inhibitor program," stated Walter C. Herlihy, President and Chief Executive Officer of Repligen Corporation. "We plan to continue to evaluate the utility of our novel HDAC inhibitors as a potential treatment for both Friedreich's ataxia and Huntington's disease."
Repligen licensed the exclusive rights to intellectual property covering HDAC inhibitors from The Scripps Research Institute in April 2007 following which Repligen established a HDAC development program for Friedreich's ataxia. Over the past year, the Company has made significant progress in advancing this program, resulting in the identification of advanced lead compounds with improved potency and specificity. These lead compounds are currently being assessed in pharmacology and toxicology models in order to determine if one is suitable for clinical development. In addition to Huntington's disease, Repligen is evaluating this family of compounds for activity in preclinical models of other neurodegenerative diseases including spinal muscular atrophy.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA. Published online before print October 1, 2008.