Enviado por Maria el Sáb, 01/31/2009.
Modelos celulares demuestran que la inhibición de la DERA y el estrés del RE son eventos tempranos y específicos en la toxicidad de la poliglutamina.
Modelos celulares demuestran que la inhibición de la DERA y el estrés del RE son eventos tempranos y específicos en la toxicidad de la poliglutamina.
La inhibición de la DARE (degradación asociada al retículo endoplásmico) y el estrés del RE son eventos específicos y tempranos en la toxicidad de la poliglutamina.
Este estudio reciente arroja luz sobre la especial vulnerabilidad de las neuronas estríales al estrés de la EH y sugiere nuevos objetivos para potenciales terapias para la EH.
Modelos celulares de la EH condicionados para la producción de un fragmento tóxico de la proteína huntingtina EH+ fueron empleados. Estas células pueden ser modificadas mediante la manipulación de nutrientes haciendo que un estado en el que un fragmento no es producido se vuelva un estado en el que el mismo es producido en abundancia, permitiendo que la secuencia de tiempo de las patologías resultantes pueda ser observada.
Sorprendentemente, la patología temprana observada resultó ser el producto de las proteínas mal desdobladas en el retículo endoplásmico (RE), un sistema de vesículas de la célula en que las proteínas de la membrana y las proteínas destinadas a la secreción celular se fabrican. Resulta sorprendente porque el fragmento de huntingtina se produce en el citoplasma y forma sus agregados en el citoplasma o núcleo y no en el RE. En sí, el fragmento de la EH jamás aparece dentro del RE.
Los autores demostraron que el fragmento de huntingtina tóxica se combina con tres proteína implicadas en el proceso que normalmente elimina las proteínas mal desdobladas del RE, haciendo que este mecanismo no pueda cumplir con su función. La sobreproducción de estas tres proteínas por medios genéticos previno la toxicidad.
Gran parte del trabajo hizo uso del concepto de “toxicidad sintética”, en la que dos sustancias o condiciones genéticas cuya toxicidad es aditiva no pueden actuar sobre el mismo mecanismo. Por ejemplo, los autores observaron que el tapsigargin, un antibiótico que inhibe la eliminación de las proteínas mal desdobladas en el RE, resultó ser especialmente tóxico para las neuronas estríales de la EH, sugiriendo que el RE ya estaba estresado por la proteína huntingtina de la EH.
Aliviar el estrés del RE sobre las neuronas estríales podría entonces resultar terapéutico en la EH. Quizá exista un pro-biótico anti-tapsirgargin esperando ser descubierto.
Un interesante aspecto secundario del estudio fue la observación de que el fragmento tóxico, el extremo poliglutamínico de la proteína huntingtina, no resultó tóxico una vez que se expandió para incluir la región poli-prolina adyacente de la molécula. En otros estudios reseñados anteriormente por el Faro
[http://hdlighthouse.org/research/drugs-supps/updates/1266caspase6.php], se pensó que la caspasa 6, cuya supresión previene la patología de la EH, quizá podría partir la huntingtina entre estas dos regiones para crear un fragmento tóxico similar.
La inhibición de la DARE y el estrés del RE son eventos tempranos y específicos en la toxicidad poliglutamínica
Protein misfolding, whether caused by aging, environmental factors, or genetic mutations, is a common basis for neurodegenerative diseases. The misfolding of proteins with abnormally long polyglutamine (polyQ) expansions causes several neurodegenerative disorders, such as Huntington’s disease (HD). Although many cellular pathways have been documented to be impaired in HD, the primary triggers of polyQ toxicity remain elusive. We report that yeast cells and neuron-like PC12 cells expressing polyQ-expanded huntingtin (htt) fragments display a surprisingly specific, immediate, and drastic defect in endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD). We further decipher the mechanistic basis for this defect in ERAD: the entrapment of the essential ERAD proteins Npl4, Ufd1, and p97 by polyQ-expanded htt fragments. In both yeast and mammalian neuron-like cells, overexpression of Npl4 and Ufd1 ameliorates polyQ toxicity. Our results establish that impaired ER protein homeostasis is a broad and highly conserved contributor to polyQ toxicity in yeast, in PC12 cells, and, importantly, in striatal cells expressing full-length polyQ-expanded huntingtin.