Enviado por Maria el Sáb, 01/31/2009.
Las drogas que incrementan la actividad de PPAR-delta se agregan a la lista de potenciales tratamientos
Las drogas que incrementan la actividad de PPAR-delta se agregan a la lista de potenciales tratamientos
Una observación casual acerca de la baja temperatura en ratones con la enfermedad de Huntington llevó a hallazgos que podrían apuntar hacia un posible tratamiento para el Huntington en humanos. Aún más importante, el posible tratamiento incluiría drogas que ya han sido aprobadas para su uso en humanos para otras condiciones o que están siendo probadas en ensayos clínicos.
El Dr. Albert La Spada, director del Center for Neurogenetics and Neurotherapeutics del Centro Médico de la Universidad de Washington, anunció los hallazgos en una sesión plenaria en la reunión anual de la Sociedad Americana de la Genética Humana 2008, llevada a cabo entre el 11 y el 15 de noviembre en Filadelfia, Pensilvania.
“Mis colegas y yo estamos muy contentos con los sorprendentes resultados de nuestras últimas investigaciones sobre el Huntington porque los hallazgos podrían, eventualmente, llevarnos hacia un potencial tratamiento de esta enfermedad actualmente fatal”, dijo el Dr. La Spada. “Aún más, nuestros hallazgos sugieren que hay drogas que ya se encuentran disponibles y que están siendo utilizadas en pacientes humanos que podrían resultar en nuevos y posibles tratamientos”.
“Estamos muy orgullosos de haber financiado al Dr. La Spada en su trabajo”, dijo Nancy Wexler, Ph.D., Profesora Higgins de Neuropsicología de la Universidad Columbia y Presidente de la Fundación de Enfermedades Hereditarias (HDF, según sus siglas en inglés). El trabajo del Dr. La Spada ha sido verdaderamente innovador y muy prometedor. La HDF tiene una historia de 40 años de apoyar a los mejores y lo más brillantes investigadores que están cambiando la ciencia. A menudo patrocinamos investigaciones arriesgadas y creativas que permiten a los científicos como el Dr. La Spada buscar un apoyo adicional de la parte de agencias como el Instituto Nacional de Salud para que puedan llevar a cabo su fundamental trabajo”.
La Dra. Wexler y la HDF jugaron un rol clave en el trabajo para localizar y aislar el gen de la enfermedad de Huntington y para desarrollar un test genético para la enfermedad. Su madre murió producto de esta enfermedad y la Dra. Wexler es el sujeto de la biografía reciente llamada “Gene Hunter” (cazadora de genes).
El Dr. La Spada recibió el premio Lieberman 2007 de la HDF. Este premio es un premio especial otorgado para seleccionar investigadores que catalicen propuestas innovadoras para el tratamiento y cura de la enfermedad de Huntington.
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria fatal que afecta aproximadamente a 35.000 individuos en los Estados Unidos. Generalmente se desarrolla durante la adultez y es inexorablemente progresiva con movimientos incontrolados, declive cognitivo, cambios de la personalidad y demencia. La muerte resulta típicamente de complicaciones de la enfermedad a 15-20 del comienzo de sus síntomas claros. Presentemente, no hay cura para la EH, aunque la primera droga tetrabenacinapara reducir los síntomas asociados a los desórdenes de movimientos fue aprobada por la FDA en agosto. Una víctima famosa de la EH fue Woody Guthrie, el cantante de música folk americano. Cualquier niño con un padre con la EH tiene 50% de probabilidades de heredar la enfermedad.
La EH es causada por una mutación en la proteína llamada huntingtina que se expresa en diferentes tipos de células. La huntingtina normal contiene una seguidilla del mismo tipo de aminoácido y el número de aminoácidos se aumenta en el caso de la huntingtina mutada encontrada en pacientes con la EH. Esto ocasiona que la proteína tenga una forma anormal y que forme agregados insolubles que son una característica patológica que se encuentra en la enfermedad. La función de la huntingtina normal se desconoce.
La seguidilla de repeticiones de un aminoácido en la proteína huntingtina está codificada por una secuencia repetida en el ADN del triplete C-A-G; por lo tanto, la EH es llamada una enfermedad de “tripletes repetidos”. El Dr. La Spada fue instrumental en la identificación de la primera enfermedad de tripletes de CAG (atrofia muscular espinal y bulbar) en 1991, mientras era un estudiante de doctorado en la Universidad de Pensilvania. La EH fue identificada como la segunda enfermedad de tripletes repetidos de CAG en 1993. Desde entonces, se descubrió que una docena o más de otras enfermedades son causadas por repeticiones de tripletes en diferentes genes.
El trabajo del Dr. La Spada que llevó al presente descubrimiento empezó cinco años atrás en la Universidad de Washington cuando decidió investigar los posibles efectos terapéuticos del cannabinoids (drogas que contienen un ingrediente activo proveniente de la marihuana) en modelos con ratones de la EH. Preparando sus experimentos, el Dr. La Spada quiso establecer varios valores de base y éstos incluían la temperatura corporal. Para su sorpresa, encontró que el ratón con la EH (creado “transplantando” o insertando el gen humano mutado en el genoma del ratón) desarrollaba temperatura significativamente más baja que el ratón normal (alrededor de 3.5-10 grados Celsius de diferencia) en la medida en que la enfermedad se volvía más manifiesta. Este descubrimiento sorprendente lo llevó a investigar si la manera normal en que la temperatura corporal es controlada, estaba alterada en el ratón con la EH. Interesantemente, la temperatura corporal disminuida del ratón con la EH había sido previamente ignorada pese a que suele tenerse en cuenta en muchos estudios.
En los ratones, la temperatura corporal es fuertemente controlada a través del metabolismo llevado a cabo por una forma de grasa llamada grasa morena. Para generar el calor para mantener la temperatura del cuerpo, un ciclo llamado fútil se activa en las células de la grasa morena. Este ciclo se llama fútil porque dos mecanismos metabólicos ocurren simultáneamente en direcciones opuestas y no tienen un efecto general más allá de disipar la energía en forma de calor- calor que, en este caso, sirve para mantener la temperatura corporal del ratón. Una proteína particular (PPAR-gamma-coactivador 1- alfa, o más sencillamente PCG1- alfa) es clave en la activación de éste ciclo fútil.
El dr. La Spada hipotetizó que la proteína PCG-1 alfa podría estar desactivada en el ratón con la EH, así como también en los pacientes con la EH. Resultó una posibilidad particularmente intrigante porque se sabe que la PCG-1 alfa también juega un rol clave en activar genes que llevan a la producción de más mitocondria, el centro de producción de energía de la célula. Varios estudios a través de los años han demostrado que la actividad mitocondrial y la producción de la energía se ven afectadas adversamente en los pacientes con la EH.
Para determinar si la función de la PGC-1 alfa está verdaderamente afectada en los humanos con la EH, el Dr. La Spada llevó a cabo análisis para estudiar la expresión de genes que normalmente son activados por la PCG1-alfa en individuos normales. Encontró que, de hecho, la expresión de estos genes era reducida en las células cerebrales de los pacientes con la EH (pre-sintomáticos o que recién comienzan con síntomas) que analizó y que habían muerto de otras causas.
El Dr. La Spada hipotetizó que si se pudiera incrementar la función de la PGC-1 alfa, sería posible mejorar o eliminar los síntomas de la EH. Para poner a prueba su hipótesis en ratones, el Dr. La Spada generó ratones con la EH que contuvieran copias extra del gen para la PGC-1 alfa, con la idea de que la producción de más PGC-1 alfa pudiera superar el problema visto en los ratones con la EH. Ese fue efectivamente el caso. El ratón con la EH con copias extras del gen para la PGC-1 alfa exhibió mejoras dramáticas en síntomas característicos de deterioro de la función motora de la EH; los característicos agregados de la proteína de la EH en las neuronas también fueron eliminados. Estos fueron hallazgos “muy excitantes”, dijo el Dr. La Spada.
El Dr. La Spada luego investigó la manera en que la actividad de la PGC-1 alfa puede verse reducida por la proteína huntingtina mutada. Aunque no se conoce que la PGC-1 alfa interactúe con la huntingtina, se demostró que una proteína que interactúa con PGC-1 alfa se une con la huntingtina. Esa proteína es PPAR-delta, la que, trabajando junto con PGC-1 alfa, también juega un rol activando genes que llevan a la producción de más mitocondria, aumentando así la producción de energía.
El Dr. La Spada realizó experimentos para determinar si la función de la PPAR-delta está alterada en el ratón con la EH, y encontró que sí lo estaba. Este descubrimiento implicó a PPAR-delta en la patología de la EH.
El Dr. La Spada hipotetiza que la proteína huntingtina mutante quizá se una a la PPAR-delta causando su desactivación. Esto, a su vez, alteraría la función de la PGC-1 alfa, ya que ésta trabaja en un complejo junto a PPAR-delta.
En este caso, una nueva avenida para probar un posible tratamiento para la EH ya estaría abierta porque ya existen drogas que se sabe que aumentan la actividad de la PPAR-delta. Una se conoce como GW501516, una droga experimental de Glaxo-Wellcome (GlaxoSmithKline) que fue probada en un ensayo de Fase II completado en 2004. El ensayo fue para otras condición diferente de la EH.
La existencia de tales drogas representa una ventaja enorme porque significa que, si estudios posteriores en ratones soportan los hallazgos iniciales sobre el rol de la PPAR-delta en la EH, los ensayos con humanos podrían acelerarse considerablemente como consecuencia de los ensayos ya realizados. “Esencialmente, tenemos algo que podría ser tomado del estante para dárselo a la gente, si la ciencia lo apoya”, nota el Dr. La Spada.
Además de los posibles defectos de energía que podrían ser causados por la desactivación de la PGC-1 alfa y la PPAR- delta, es posible que un mecanismo adicional se relacione con la enfermedad, dice el Dr. La Spada. Hoy en día se conoce que el ácido retinoico participa en el ciclo que lleva a la preservación de células y, este ciclo, también es co-activado por PPAR-delta. Este efecto negativo se podría adicionar a los posibles defectos de energía asociados a la desactivación de la función de la PPAR-delta por la PCG-1 alfa.
El Dr. La Spada es optimista y piensa que la línea de investigación con PGC-1 alfa y PPAR-delta será fructífera y llevará a una intervención efectiva en el progreso inexorable y mortal de la EH.
“Es una línea de investigación, entre otras que se están desarrollando y que están abriendo el paso a nuevos tratamientos para la EH. No es la única, de ninguna manera, pero es ciertamente una dentro de un número de avances que se están logrando. La gente está trabajando muy duro para desarrollar estas pistas y para que puedan ser probadas en estudios de células cultivadas y en modelos animales para poder determinar si alguna de estas pistas puede ser útil como tratamiento para pacientes con esta enfermedad. Ese es el objetivo final. La esperanza es que en los próximos años, contemos con drogas candidatas prometedoras para probarlas en pacientes con la EH”.
Los hallazgos del Dr. La Spada echan nueva luz y dan esperanza a aquellos que han viajado por tanto tiempo en la oscuridad y la desesperanza de esta terrible enfermedad.
Estoy muy entusiasmando al escuchar los resultados del Dr. La Spada”, dijo Jonathan Monkemeyer, un ingeniero de 43 años quien testificó ante la FDA para que se apruebe la tetrabenacina y, cuya esposa Sheryl, de 46 años, sufre la EH. “Espero que la ciencia vaya rápido y salve muchas vidas”. Monkemeyer está creando un sitio web que espera que pueda alentar la rápida comunicación entre los científicos y ayude a “cerrar la brecha” entre la investigación y los beneficios clínicos para los pacientes. Monkemeyer y su familia fueron sujetos recientemente de una historia en el USA Today.
Para mayor información sobre el Huntington, visitar el sitio de la Fundación de Enfermedades Hereditarias y la Sociedad Americana de la Enfermedad de Huntington.