La lista de espera de la investigación – llevando las drogas del laboratorio a la clínica

Aquí pasamos revista a algunos de los tratamientos potenciales más prometedores que están avanzando en la lista de espera de la investigación

Aquí pasamos revista a algunos de los tratamientos potenciales más prometedores que están avanzando en la lista de espera de la investigación

Marsha Miller, Ph.D. y Steve Ireland

Marsha Miller, Ph.D. y Steve Ireland

 


La investigación básica sobre qué es funciona mal en el cerebro con Huntington continúa proveyéndonos de pistas sobre cómo la enfermedad podría ser tratada. Mientras los objetivos son identificados,  drogas ya existentes y que se sabe que tratan esos objetivos son examinadas y se instituyen esfuerzos para desarrollar nuevas drogas. Las drogas prometedoras son testeadas en modelos con animales como la drosophilia (moscas de la fruta) y ratones diseñados para desarrollar la Enfermedad de Huntington. Si una droga es efectiva y los efectos secundarios son mínimos, se realizan estudios toxicológicos y la droga puede pasar a ser probada en ensayos clínicos. Si la droga demuestra eficacia, pero los efectos secundarios son serios, la droga puede ser rediseñada. Una vez que la droga está lista para los ensayos clínicos, debe pasar por tres etapas antes de ser aprobada como tratamiento.

El cuadro presentado aquí provee un vistazo de los objetivos significativos en materia de drogas proyectadas, existentes y compuestos que se hallan en el embudo de la investigación. En la medida en que los tratamientos potenciales avancen en el embudo, algunos demostrarán tener una buena performance y recibirán prioridad en el financiamiento de investigaciones futuras. Otros serán inefectivos y se quedarán en el camino. Una droga que tiene efectos positivos en un modelo con células de la enfermedad quizá no ayude en un modelo de ratones, por ejemplo. Sin embargo, como la investigación procede en paralelo, el progreso continúa sin interrumpirse. Los recursos pueden ser rápidamente redirigidos hacia los esfuerzos que continúan resultando prometedores. Cada día nos pone más cerca de un tratamiento.

Algunas de las drogas o suplementos del cuadro serán testeados para ver si tratan síntomas de manera segura y efectiva, mientras que otros serán testeados para ver si retrasan la aparición de los síntomas o si retardan la progresión de la enfermedad. Sin embargo, más tarde se puede demostrar que algunos tratamientos sintomáticos tratan la enfermedad en sí.

Existen otros compuestos prometedores que podrían representar potenciales tratamientos. Este cuadro cubre aquellos respecto de los cuales pareciera que existen esfuerzos para que avancen en el embudo. Quizá existan otros compuestos cuya existencia desconocemos, ya que el cuadro se basa en información publicada. Es posible que existan desarrollos en compañías farmacéuticas o de biotecnología y en laboratorios académicos que no hayan sido publicados aún.

Haz click en cada sección para obtener información sobre drogas y suplementos.

Los estudiantes de Stanford University HOPES desarrollaron varias páginas que proveen información adicional sobre las drogas y los suplementos de estos ensayos. Cliquee en los links titulados algo así como “xxx for HD by HOPES” para más información.

Suplementos nutricionales

Se sabe que la energía del metabolismo es impedida en la Enfermedad de Huntington. Tanto la creatina como la CoQ10 aumentan la energía en las células. Adicionalmente, ambas actúan como antioxidantes. Ensayos clínicos de Fase III han sido financiados para ambas. El ensayo de la creatina comenzará a reclutar hacia fines de 2008; los ensayos de la CoQ10 ya comenzaron.
Creatine for HD by HOPES | CoQ10 for HD by HOPES (en inglés).

El AEP etil es una versión purificada de ácido eicosapentaenoico, un ácido graso del Omega 3 que se encuentra en el aceite de pescado. Un ensayo clínico de Fase III, gerenciado por el Huntington Study Group y esponsoreado por la Farmacéutica Amarin sugirió un beneficio luego de seis meses de uso, aunque los resultados no fueron conclusivos. Quizá haya un ensayo adicional para resolver este asunto.
Miraxion LAX-101 for HD by HOPES (en inglés)

Bloqueadores o estabilizadores de dopamina

Se ha demostrado que bloquear o estabilizar el neurotransmisor dopamina, reduce el corea. Además, hay evidencias que sugieren  que cantidades normales de dopamina pueden resultar tóxicas en el cerebro con la Enfermedad de Huntington.

La Tetrabenazina es un reductor de dopamina disponible en Europa y Canadá; ha sido aprobado por la FDA para tratar el corea.
Tetrabenazine for HD by HOPES (en ingles)

El ACR-16 es un estabilizador de la dopamina que se encuentra en Fase III de ensayos clínicos, en Europa; la FaseIIb probablemente comience en los EU antes del fin de 2008.

Anti-apoptosis

La minociclina es un antibiótico que se ha usado durante décadas y que inhibe la apoptosis, es decir la muerte celular programada.

El ácido Tauroursodeoxycólico (o TUDCA, según sus siglas en inglés) es un ácido biliar endógeno que inhibe la apoptosis mitocondrial. Se encuentra presentemente en Fase I de ensayos, patrocinado por el HSG; se esperan resultados pronto.
TUDCA for HD by HOPES

El Metazolamida es un inhibidor del citocromo c, una enzima involucrada en la apoptosis.

Neurologix está investigando el potencial de la terapia génica utilizando una forma mutada del gen XIAP. XIAP quiere decir “x-linked inhibitor of apoptosis proteín”.

Bloqueadores o estabilizadores de glutamato.

La teoría de la excitotoxicidad sostiene que las neuronas son anormalmente sensibles al glutamato; la sobre-estimulación a través de estos importantes neurotransmisores puede llevar a la muerte celular.
Glutamate Blockers for HD by HOPES (en ingles)

Las memantina es un estabilizador de glutamato aprobado por la FDA para tratar la demencia en el Alzheimer. Como la memantina también trata la excitoxicidad en la EH, y como los reportes clínicos de médicos clínicos que tratan a pacientes con la EH con memantina han sugerido que podría mejorar los síntomas cognitivos, la memantina está actualmente en Fase II de ensayo clínico.
Memantine for HD by HOPES (en inglés)

Dimebon posee varios mecanismos prometedores. Además de regular el glutamato, también inhibe el acetilcolinesterasa y se piensa que regula la homeostasis del calcio, previniendo la apertura patológica de los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial. La gestión del calcio es impedida en la enfermedad de Huntington. Medivation está esponsoreado un ensayo de Fase II gerenciado por el HDG.
Dimebon for HD by HOPES(en inglés)

Inductores del FNDC (o BDNF, según sus siglas en ingles)

El Factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) protege las células cerebrales y promueve la neurogénesis o crecimiento de nuevas células. Los niveles de FNDC son reducidos en el cerebro de los pacientes con EH. Se sabe que los antidepresivos ISRS (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina)  elevan el FNDC; uno de esos antidepresores, el Celexa, se encuentra en Fase II de ensayo clínico. Además, la farmacéutica Cortex posee una ampaquina en fase de testeo preclínico y la farmacéutica Raptor planea un ensayo de Fase II de la cisteamina; ambas inducen el FNDC.
BDNF Inducers for HD by HOPES | Cysteamine for HD by HOPES

Se encontró queeEl CEP-1347, una droga anti-apoptosis mejoró al ratón R6/2 incrementando los niveles de FNDC.

Otros factores neurotróficos y miméticos

Los investigadores también están observando otros factores neurotróficos y compuestos sintéticos distintos del FNDC que imitan sus efectos, con la esperanza de que sirvan de neuroprotector en pacientes con la EH. Un candidato es el factor de crecimiento fibroblasto 2, que promovió la neurogénesis y extendió la sobrevida del ratón R6/2. Todavía se encuentra en fase preclínica de testeo.

Ceregene desarrolló un vector viral para transportar, en un gen, el factor neurotrópico neurturin hacia el cerebro. Este tratamiento potencial se encuentra en la Fase II de ensayos clínicos para la enfermedad de Parkinson y en fase de testeo preclínico para la enfermedad de Huntington. Trophos posee un candidato principal que es un neuroprotector en un modelo de células estríateles de la EH. 

Inhibidores de HDAC

La incorrecta regulación de la transcripción de genes ha demostrado ser un problema significativo en la Enfermedad de Huntington. La proteína de la EH interfiere con la expresión normal de los genes. Los inhibidores de histona deacetilasa quizá ayuden a revertir total o parcialmente esta disfunción. Envivo  es propietaria de una droga candidata que tuvo una buena performance en testeos preclínicos; un ensayo clínico de Fase I está planeado para fines de 2008. Repligen tiene la patente de un inhibidor de HDAC del Instituto de Investigaciones Scripps, que redujo la patología y restauró la transcripción de genes, al menos parcialmente.
HDAC Inhibitors for HD by HOPES

Antioxidantes/anti-age

La enfermedad de Huntington es una enfermedad de la edad en el sentido de que las áreas del cerebro afectadas por la EH pueden lidiar por un tiempo con los desafíos presentados por la proteína mutada. Mientras envejecemos, nuestros mecanismos de defensa celular se vuelven menos eficientes. Hay un grupo de genes llamados sirtuinos que parecen regular el envejecimiento. En la primavera de 2008, la farmacéutica Sirtris anunció que hay nueva información que demuestra que, en un modelo preclínico de la Enfermedad de Huntington, los ratones viven más tiempo y tienen menos patologías cerebrales asociadas a la enfermedad cuando se incrementa la expresión de SIRT 1. Sirtris posee varios compuestos que inducen la expresión de SIRT1.

Un problema que se incrementa con la edad y que se cree que es particularmente dañino en la EH, es el estrés oxidativo. Durante el metabolismo de la energía, se producen agentes radicales de oxígeno  que pueden dañar las proteínas, los lípidos y el ADN si no hay suficientes antioxidantes disponibles para que se unan a ellos. Como lo mencionáramos más arriba, la creatina y la CoQ10 son antioxidantes.  Intellect Neurosciences está llevando a cabo estudios preclínicos con su versión sintética del ácido Índole-3-propiónico.
Antioxidants for HD by HOPES

Autofagia

La proteína normal de la Huntingtina es recolectada en la célula a través del sistema urbuiquitino proteosómico. Este sistema de limpieza no es efectivo con la versión mutada de la proteína. Hay un sistema alternativo de colecta llamado “autofagia”. Se encontró que dos drogas que ya han sido aprobadas inducen la autofagia en modelos de células y de drosophilia. El próximo paso es testear estas drogas en modelos de ratones con la EH.

Quelatores de metales

Tanto el exceso de cobre como el de hierro contribuyen a la patología de la EH. La farmacéutica Pipex, en colaboración con investigadores del VA Medical Center at Ann Arbor, está llevando a cabo un testeo preclínico de su quelator de cobre. Varinel, una farmacéutica israelí está testeando su quelator de cobre en el modelo con ratones de la EH con el financiamiento del CHDI.
Metal Chelators for HD by HOPES (en inglés)

Receptor antagonista de A2A

La investigación muestra que hay una amplificación exagerada del receptor adenosina 2A en las células estríateles de la gente con la EH. La farmacéutica Kyowa posee un receptor antagonista A2A llamado KW-6002 (istradefilina) que está siendo testeado para la enfermedad de Parkinson.

Inhibidor de caspasa 6

Cuando un modelo de la EH con ratones fue diseñado para ser resistente a la caspasa 6, la proteína de la EH no adhirió y no se acumuló en el núcleo de la célula, y el ratón no desarrolló la Enfermedad de Huntington. El CHDI está financiando el desarrollo de un inhibidor seguro y efectivo de caspasa 6.
Caspase 6 for HD by HOPES (en inglés)

Enfoques genéticos

Si se pudiera detener la expresión del gen de la EH, el resultado podría ser una cura virtual. Dos empresas farmacéuticas, Sirna y Anylam están trabajando para hallar maneras de interferir con el ARN mensajero, de manera que las instrucciones para hacer la proteína de la EH no sean enviadas. Un tema es que puede ser necesario desarrollar maneras alélicas específicas de hacer esto, para que la proteína de la EH sea silenciada y la proteína normal de la huntingtina continúe expresándose.
RNAi for HD by HOPES (en inglés)

El enfoque del antisentido está siendo adoptado por Isis de manera un tanto diferente, por cuanto es posible que una droga logre lo mismo sobre una base periódica; el objetivo es encontrar un momento óptimo en el que la célula se pueda recuperar de la proteína de la EH, sin que esta sea dañada por la ausencia de la proteína normal.

Tecnologías restaurativas

La investigación con ratones con la EH sugiere que, impedir que el gen de la EH se exprese, resultaría en una mejora incluso si la enfermedad está bien avanzada. Sin embargo, seguramente se precise de tratamientos restaurativos para poder recuperar a pacientes en las etapas avanzadas. ReNeuron tiene una línea de células madre que han demostrado eficacia en un modelo de células con la EH. El trabajo preclínico se está llevando a cabo.

 

Cambios

  • La Minociclina fue removida del embudo luego de resultados decepcionantes en la Fase II de ensayo clínico.
  • La ACR-16 se movió aún más lejos en el embudo, para entrar en la Fase III de ensayos clínicos.
  • Se agregaron links para el sitio HOPE de la Universidad Stanford (el sitio posee varias secciones en español)