Su lucha proactiva contra la EH

La Enfermedad de Huntington ha develado sus secretos muy lentamente. Para tratarse de una enfermedad “sólo” causada por un tartamudeo en el código genético de una sola proteína, la EH ha probado ser compleja. Se trata de una enfermedad que afecta numerosos sistemas dentro de la célula y nadie sabe qué disfunción acaece primero.

Ser proactivo involucra entender cómo se investiga desde la investigación básica hasta los ensayos clínicos, pasar revista de los resultados y desarrollar una estrategia para luchar contra la enfermedad.

Investigación básica o fundamental

Aunque el Faro se concentra en la investigación aplicada y los ensayos clínicos, reconocemos que la investigación básica sobre la estructura y la función de la proteína que causa la enfermedad y sobre su interacción con otras proteínas al interior de la célula, es fundamental para descubrir y luego priorizar objetivos con potencial terapéutico. Mientras antes un tratamiento intervenga en el proceso de desarrollo de la enfermedad, mayor es la probabilidad de que sea efectivo.

La lista de espera de la investigación

Mientras el testeo de nuevos compuestos se aproxima a la fase de ensayos clínicos con humanos, esta lista (que actúa como un embudo) se va estrechando. Así, miles de drogas ya existentes, suplementos y compuestos pueden ser analizados en ensayos destinados a detectar agentes que puedan actuar como potenciales tratamientos. Luego, el pequeño porcentaje de compuestos que aparecen como prometedores pueden ser testeados en células aisladas que contienen el gen de la EH para ver si ayudan a retardar la muerte celular o a rescatar células. Los investigadores también pueden testearlos en modelos de neurodegeneración simples y con animales, como la Drosophilia (mosca de la fruta). Luego de esto, sólo un porcentaje de compuestos continuará resultando prometedor.

El “estándar de oro” de la investigación preclínica es el modelo de ratones con EH. En 1996, Gillian Bates y sus colegas desarrollaron el primer ratón transgénico insertando un largo filamento de repeticiones de CAG humanas en el ratón. Si bien el gen que produce la proteína llamada “huntingtina” es muy antiguo (incluso la levadura lo tiene), los seres humanos son las únicas criaturas vivientes que desarrollan la Enfermedad de Huntington. Los ratones con EH han sido manipulados genéticamente para que desarrollen la EH para así poder aprender más sobre la enfermedad y para que potenciales tratamientos puedan ser testeados. Ahora contamos con varios modelos; cada uno de ellos está diseñado de manera diferente e imita la enfermedad humana en maneras ligeramente diferentes.

Cuando un tratamiento potencial retrasa el inicio de la enfermedad, retarda su progreso y prolonga la vida del ratón con la EH, los investigadores se empiezan a emocionar, especialmente si el tratamiento potencial funciona en más de un modelo.

Ensayo clínico.

Antes de que un compuesto pueda ser prescripto a los pacientes con EH, éste debe pasar por tres fases de ensayo clínico. En la Fase I, se suministra la droga a un pequeño número de voluntarios y se los monitorea de cerca para ver si la droga es segura y bien tolerada.

La Fase II involucra más voluntarios y se focaliza en encontrar la dosis exacta. La seguridad y la tolerabilidad continúan siendo monitoreadas.

La Fase III implica un número aún más grande de voluntarios; varios cientos para el caso de la investigación por la EH. Los voluntarios son asignados al azar ya sea para formar parte del grupo que recibe efectivamente el tratamiento, o para formar parte del grupo control que recibe un placebo. El estudio es así doblemente ciego: ni los sujetos, ni los investigadores que los asisten conocen quién recibe el compuesto y quién recibe el placebo hasta el final del estudio. La Fase III toma mucho más tiempo, ya que suficiente tiempo debe pasar para que emerjan diferencias en el progreso de la enfermedad entre el grupo que recibe el tratamiento y el grupo control (asumiendo que el tratamiento sea efectivo).

Desafortunadamente, la progresión de una enfermedad neurológica como la EH es difícil de medir debido a que esa progresión es muy gradual. Asimismo, es de esperarse que las mejoras causadas por un tratamiento para la EH sean difíciles de medir. No es como un resfrío, en el que el paciente puede informarnos rápidamente si él o ella se están sintiendo mejor o no. Ahora mismo, la comunidad de investigadores está buscando activamente entender qué cambios ocurren en el paciente a través de exámenes de sangre, RM (resonancia magnética) y TEP (tomografía de emisión de positrones), todos escaneos que pueden develar indicadores tempranos de estabilización o mejoría del paciente. Este tipo de medidas permitirán acortar el tiempo necesario para los ensayos clínicos.

Si los resultados demuestran que un compuesto es seguro, bien tolerado y efectivo, la FDA (Administración Federal de Drogas de EEUU) requerirá que se apruebe la droga para su uso clínico. Como la EH es una enfermedad seria y sin cura, la FDA apresurará su evaluación, lo que hará que la misma se lleve a cabo en aproximadamente seis meses, luego de los cuales se tomará una decisión.

El futuro de la Investigación.

Esto es lo que pienso que va a pasar:

  • Primero, tendremos cocktails (combinaciones) de suplementos seguros y drogas ya existentes que demoren la progresión y nos ayuden a ganar tiempo. Veremos que más y más drogas y suplementos ya existentes serán testeados o evaluados en los próximos cinco años. Varios compuestos están por ingresar en la Fase III de ensayo clínico, con otros también esperando en el embudo. Los investigadores creen que una aproximación con un cocktail es la mejor porque la EH es una enfermedad que golpea a través de varios frentes. En lo que concierne a la FDA, todavía no estamos en esa fase porque todavía no hay tratamientos verificados en Fase III de ensayo clínico

    Sin embargo, desde la perspectiva de la comunidad de la EH, mucha gente siente que ya estamos allí. Luego de mirar la evidencia que emerge de los modelos con ratones con EH, de ensayos en Fase I o Fase II realizados con pacientes con EH y luego de discusiones con sus médicos, han decidido tomar algunos suplementos seguros y posiblemente también algunas drogas existentes.

     
  • Segundo, se desarrollarán drogas más efectivas en el tratamiento de la EH. La Fundación High Q está liderando el financiamiento y la facilitación de la investigación transnacional a través de la Iniciativa por la Cura de la Enfermedad de Huntigton (CHDI por sus siglas en inglés que se corresponden a la “Cure Huntington’s Disease Initiative”). Experimentados investigadores de firmas farmacéuticas saben cómo trabajar con compuestos que reduzcan la toxicidad e incrementen la eficiencia. Probablemente, veremos la primera droga de la CHDI en aproximadamente cinco años. Adicionalmente, ya que no sabemos lo que las compañías privadas pueden estar desarrollando, podría haber algunas sorpresas en el mismo período.

     
  • Segundo, se desarrollarán drogas más efectivas en el tratamiento de la EH. La Fundación High Q está liderando el financiamiento y la facilitación de la investigación transnacional a través de la Iniciativa por la Cura de la Enfermedad de Huntigton (CHDI por sus siglas en inglés que se corresponden a la “Cure Huntington’s Disease Initiative”). Experimentados investigadores de firmas farmacéuticas saben cómo trabajar con compuestos que reduzcan la toxicidad e incrementen la eficiencia. Probablemente, veremos la primera droga de la CHDI en aproximadamente cinco años. Adicionalmente, ya que no sabemos lo que las compañías privadas pueden estar desarrollando, podría haber algunas sorpresas en el mismo período.

Felizmente, la iARN y la reparación cerebral no dependen sólo del financiamiento de la investigación para la EH, ya que también se benefician de un conjunto de fuentes de financiamiento mucho más amplio. La gente que sufre de otros desórdenes genéticos dominantes también se beneficiará con la investigación referida a la iARN. Pacientes que hayan sufrido derrames cerebrales, así como pacientes con Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas se beneficiarán de las terapias para reparar el cerebro. Mientras el éxito te acerca, veremos más y más financiamiento dirigirse hacia éstas áreas.

Finalmente, es importante darse cuenta de que todos los esfuerzos de investigación antes referidos se llevan a cabo de manera simultánea en la actualidad. La gente a menudo lee sobre un tratamiento potencial, luego ve un lanzamiento de prensa sobre otro y asume que una estrategia ha fallado y otra está siendo intentada. Este no es el caso. Conocemos un alto número de desperfectos que sobrevienen con la EH, pero no sabemos cuál ocurre primero ni cuál es más importante, por lo que los investigadores están persiguiendo un número de objetivos y estrategias diferentes. Esto es bueno; nadie está perdiendo el tiempo. Si una droga o una estrategia se revelan como inefectivas, entonces los recursos irán a otras áreas en las que los investigadores estén logrando el éxito.

Militancia

El futuro no está previamente determinado y nosotros podemos influir en él. Podemos urgir a nuestros gobiernos a destinar más dinero en el fondo de investigación NIH. Podemos hacer lobby para que las organizaciones de investigación y la FDA aceleren los tiempos de los ensayos clínicos. Necesitamos estar pendientes de estos temas hasta que todos nuestros barcos lleguen a buen puerto y nadie sea abandonado en el camino.

Reporte actualizado, septiembre 2007.

Han habido tres áreas en las que pienso que hemos recorrido un gran camino desde que originalmente escribiera éste repaso de la situación.

  1. Los investigadores abocados a la investigación de base se concentran ahora en tratar de responder a preguntas que nos ayudarán a priorizar drogas potenciales. Esta estrategia está arrojando muy buenos resultados y los investigadores están aprendiendo mucho más sobre lo que realmente ocurre en el cerebro en las etapas muy tempranas del desarrollo de la enfermedad. Michael Hayden, Ray Truant y Elena Cattaneo y sus colegas han encontrado objetivos que atacan la enfermedad en esas primeras etapas y todos son susceptibles de generar drogas con el potencial suficiente como para que se erijan en tratamientos mayores.

     
  2. Por primera vez, tenemos compuestos que están ingresando en la Fase III de los ensayos clínicos y que han alcanzado resultados significativos en la Fase II, como la creatina y el ACR16, un estabilizador de dopamina. Adicionalmente, se está empezando a acumular evidencia de que la memantina podría ser utilizada en el tratamiento de la EH. La Creatina y la memantina ya están disponibles y los estudios respecto del ACR16 fueron acelerados por la FDA.

     
  3. El progreso terapéutico dirigido a lograr el desarrollo de drogas listas para ser probadas en ensayos clínicos impulsado por High Q/CHDI/HD se ha movido más rápido de lo esperado y ya se ha contratado a alguien para que dirija los ensayos clínicos.

Marsha L. Miller, Ph.D., Fall 2007